OMIM 235200

Klinik

Die hereditäre oder primäre Hämochromatose ist eine Stoffwechselerkrankung, die auf einer pathologisch erhöhten Eisenspeicherung beruht. Der gesteigerten Resorption von Eisen, vorwiegend aus dem Duodenum, folgt dessen Ablagerung in spezifischen Organen wie Leber, Herz und Pankreas sowie in Haut, Hypophyse und Gelenken. Die klinische Manifestation erfolgt in der Regel im 20.-40.Lebensjahr mit Hyperpigmentierung, zirrhotischer Hepatomegalie, Diabetes, kardialen Beschwerden (Herzattacken) und Arthropathien. Bedingt durch Menstruation, Schwangerschaft und Stillen sind Frauen deutlich weniger betroffen als Männer. Als therapeutische Möglichkeiten sind regelmäßige Aderlässe, eine eisenarme Diät und ggf. Komplexbildner anzusehen.

Das HFE-Protein übt nach bisherigem Erkenntnisstand einen regulatorischen Effekt auf den Eisenstoffwechsel aus. In seiner Wildform bildet es stabile Komplexe mit dem -2-Mikroglobulin sowie dem Transferrinrezeptor (TfR). Nach dem Prinzip einer Feedback-Regulation scheint es dadurch in der Lage, die Affinität vom Transferrinrezeptor zum Transferrin zu verringern. Durch die zu untersuchenden Mutationen und die daraus resultierenden Konformationsänderungen sind diese Wechselwirkungen gestört und es kommt zu einer gesteigerten Eisenresorption.

Genetik

Mit einer Häufigkeit homozygoter Anlageträger von 1:400 bis 1:200 gilt die hereditäre Hämochromatose als eine der häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen. Die Prävalenz der heterozygoten, klinisch meist unauffälligen Genträger wird mit 8.5% angegeben.

Die hereditäre Hämochromatose ist eng assoziiert mit den beiden Punktmutationen C282Y und H63D im HFE-Gen, das auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 in der Region 21.13 lokalisiert ist. Bei ca. 80-90% der Patienten mit primärer idiopathischer Hämochromatose ist die Mutation C282Y in homozygoter Form nachweisbar; ca. 4-5% der Patienten tragen die Mutationen C282Y und H63D in „compound“-Heterozygotie.

In aktuellen Studien werden zwei weitere Mutationen vermehrt bei denjenigen Hämochromatose-Patienten gefunden, die nur eine oder keine der beiden genannten Mutationen tragen: S65C und E168X.

S65C: Die Missense-Mutation Adenin nach Thymin an Position 193 des HFE-Gens führt zum Aminosäureaustausch von Serin durch Cystein an Position 65 des Proteins. Sie wurde auf ca. 7.8 % aller Hämochromatose-Chromosomen gefunden und scheint mit einem milden Phänotyp assoziiert zu sein.

E168X: Die Nonsense-Mutation E168X ist eine Basensubstitution von Guanin durch Thymin an Position 502 des HFE-Gens und führt zur Bildung eines Stopcodons. Das resultiert in der Synthese eines unvollständigen Peptids, dem die Alpha-3-Domäne, die Transmembran-Domäne sowie die zytoplasmatische Domäne fehlen. Diese Mutation verursacht eine schwere Form der Hämochromatose. E168X ist jedoch eine seltene Mutation, die Frequenzen sind bislang nicht bekannt.

Indikation

- Sicherung der Diagnose einer klinisch manifesten Hämochromatose

- Eisenüberladung

- Differentialdiagnostik

- Familienuntersuchung (z.A. einer genetischen Disposition)

Molekulargenetische Diagnostik

- PCR mit allelspezifischer reverser Oligonukleotid-Hybridisierung (ASO) zum Nachweis der Mutationen C282Y und H63D

- ggf. PCR / DNA-Sequenzierung des HFE-Gens

Die Untersuchung ist bei der DACH nach DIN EN ISO 15189 und DIN EN ISO/IEC 17025 akkreditiert.

Material: 2 ml EDTA-Vollblut (kleines Röhrchen, originalverschlossen)

Kosten: Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung (Ausnahmeziffer 32010;  Überweisungsschein 6)

Bearbeitungszeit: ca. 1 Woche