Li-Fraumeni-Syndrom         OMIM 151623

Brustkrebs, familiärer         OMIM 114480

Checkpoint-Kinase-2-Gen   OMIM 604373

Klinik und Genetik

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist ein autosomal dominant vererbtes neoplastisches Syndrom und durch das Auftreten multipler Tumoren im Kindes- und frühen Erwachsenenalter charakterisiert. Bei den LFS-assoziierten Neoplasien handelt es sich in erster Linie um Brustkrebs, Weichteilsarkome und Knochensarkome sowie ein vermehrtes Auftreten von Hirntumoren, Leukämien und Karzinomen der Nebennierenrinde. In etwa 70% der Fälle haben die betroffenen Familienmitglieder eine Keimbahnmutation in einem Allel des Tumorsuppressor-Gens p53.

Es konnte nachgewiesen werden, dass Li-Fraumeni-Patienten, die keine Mutation im p53-Gen aufweisen, sowie Patienten mit familiärem Brustkrebs, bei denen keine Mutation in einem der BRCA-Gene nachgewiesen wurde, häufig eine Mutation im Checkpoint-Kinase-2-(CHK2)-Gen tragen.

Das CHK2-Gen auf dem Chromosom 22 (22q12.1) kodiert für ein Protein, das an der Kontrolle des Zellzyklus am Ende der G2-Phase beteiligt ist und verhindert, dass Zellen mit geschädigter DNA in die Mitose-Phase eintreten. Die Checkpoint-Kinase-2 steht in enger Wechselwirkung mit p53 und BRCA1, die durch CHK2 phosphoryliert und aktiviert werden, um geschädigte DNA zellulären Reparaturprozessen oder die Zelle der Apoptose zuzuführen. Eine Mutation im CHK2-Gen hat die Inaktivierung dieses Kontrollmechanismus zur Folge.

Es wurden bisher 11 verschiedene Mutationen im CHK2-Gen gefunden, die mit dem Tumorgeschehen in den jeweiligen Familien segregieren. Insbesondere die Mutation 1100delC, die Deletion der Base Cytosin im Exon 11 des Gens, die zu einem verkürzten Protein und dem vollständigen Verlust der Kinase-Aktivität führt, wird in Familien mit Li-Fraumeni oder familiärem Brustkrebs gehäuft nachgewiesen. Diese Mutation findet sich auch zu ca. 1-1,4% in Kontroll-Gruppen, nur wenig häufiger bei sporadischem Brustkrebs (ca. 2%), signifikant erhöht jedoch bei Familien mit familiärem Brustkrebs (ca. 5,5-6%, bei männlichen Brustkrebs-Patienten ca. 13.5%).

Indikation

- Patienten mit multiplen Tumoren

- Patienten aus Li-Fraumeni-Familien, die keine Mutation im p53-Gen aufweisen

- Patienten mit familiärem Brustkrebs, die keine Mutation in den BRCA-Genen aufweisen

Molekulargenetische Diagnostik

- Nachweis der Mutationen Arg117Gly, Arg137Gln, 483_485delAGA und 1100delC im CHK2-Gen mittels PCR / DNA-Sequenzierung

- ggf. Komplettsequenzierung des CHK2-Gens

- ggf. MLPA-Analyse im CHK2-Gen zum Nachweis exonübergreifender Deletionen und Duplikationen

Die Untersuchung ist bei der DACH nach DIN EN ISO 15189 und DIN EN ISO/IEC 17025 akkreditiert

Material: 2 ml EDTA-Vollblut (kleines Röhrchen, originalverschlossen)

Kosten: Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung (Ausnahmeziffer 32010;  Überweisungsschein 6)

Bearbeitungszeit:  ca. 2 Wochen