OMIM 167800

Klinik

Die hereditäre (familiär chronisch kalzifizierende) Pankreatitis ist nach der Cystischen Fibrose die zweithäufigste Ursache der chronischen Pankreatitis im Kindesalter. Neben akuten Entzündungsschüben stehen die Folgen der progredienten Pankreasschäden im Vordergrund der klinischen Symptomatik. Die Erkrankung führt zur Zerstörung des exokrinen Pankreas und damit häufig zu einem Diabetes mellitus. Eine endgültige Diagnose wird jedoch häufig erst im frühen Erwachsenenalter gestellt. Anhand des klinischen Bildes allein ist eine Abgrenzung zur chronischen Pankreatitis anderer Genese oft nicht möglich.

Genetik

Eine chronische Pankreatitis hereditären Ursprungs kann nach heutigem Erkenntnisstand auf eine erhöhte proteolytische Aktivität durch Mutationen in einem Serin-Protease-Gen oder eine verminderte Fähigkeit zur Hemmung der Protease-Aktivität aufgrund von Mutationen in einem Serinprotease-Inhibitor-Gen zurückgeführt werden. Weiterhin ist die Assoziation dieser Erkrankung mit Mutationen im Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-(CFTR)-Gen bekannt.

Ein großer Teil der hereditären Fälle chronischer Pankreatitis ist mit der Missense-Mutation R122H  im Exon 3 des Serin-Protease-1-(PRSS1)-Gens, des kationischen Trypsinogen-Gens auf Chromosom 7q35, assoziiert. Dabei handelt es sich um die Substitution der Base Guanin durch Adenin im Codon 122 des Gens, die den Ersatz der Aminosäure Arginin durch Histidin in der Trypsin-sensitiven Position 122 des Trypsinogen-Gens.

Zwischen 10 und 23% der untersuchten Patienten mit idiopathischer chronischer Pankreatitis weisen eine Missense-Mutation im Serinprotease-Inhibitor-1-(SPINK1)-Gen auf, das einen pankreatischen Trypsin-Inhibitor kodiert (Audrezet et al. 2003,  Eur J Hum Genet 10:100-106; Witt et al. 2000, Nature Genet 25: 213-6). Dieses Gen ist auf dem Chromosom 5q32 lokalisiert und besteht aus 4 Exons. Die häufigste Mutation ist eine Adenin-zu-Guanin-Basensubstitution im Codon 34 des Exon 3, die in einer Substitution der Aminosäure Asparagin  durch Serin  resultiert  (N34S).

Im CFTR-Gen (Cystische Fibrose Transmembranregulator-Gen) sind verschiedene Mutationen und die Polythymidin-Sequenzvariante 5T im Intron 8 (IVS8-T5) mit einer chronischen Pankreatitis assoziiert.

Indikation

- Verdacht auf hereditäre Pankreatitis

Molekulargenetische Diagnostik

- Untersuchung der Mutation R122H im Exon 3 des kationischen Trypsinogen 1-Gens (Serin-Protease-1-Gen; PRSS1-Gen) mittels PCR / DNA-Sequenzierung

- Analyse eines Teils des Promotors und aller 4 kodierenden Exons des SPINK1-Gens mittels PCR / DNA-Sequenzierung

- MLPA-Analyse im SPINK1-Gen zum Nachweis exonübergreifender Deletionen und Duplikationen

 - Analyse der genomischen DNA auf das Vorliegen der 34 häufigsten Mutationen im CFTR-Gen (delF508, G542X, N1303K, 3849+10kbC>T, R553X, G551D, R347P, R347H, R117H, I148T, R560T, 394delTT, 3120+1G>A, 3905insT, 1717-1G>A, W1282X, 621+1G>T, G85E, 711+1G>T, 2789+5G>A, R1162X, R334W, A455E, 2183AA>G, 1078delT, 2184delA, V520F, S549R, S549N, 1898+1G>A, 3659delC, 3876delA, delI507 und CFdele21kb) sowie  die Polythymidin-Sequenzvariante 5T im Intron 8 (IVS8-T5) mittels PCR und Oligonukleotid-Ligations-Assay

Die Untersuchung ist bei der DACH nach DIN EN ISO 15189 und DIN EN ISO/IEC 17025 akkreditiert

Material: 2 ml EDTA-Vollblut (kleines Röhrchen, originalverschlossen)

Kosten: Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung (Ausnahmeziffer 32010;  Überweisungsschein 6)

Bearbeitungszeit: ca. 3 Wochen