OMIM 187680

Genetik

Thiopurine wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin werden zur Tumortherapie, Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen oder nach Transplantationen eingesetzt. Thiopurine sind die inaktiven Vorstufen der antiproliferativ und immunsuppressiv wirkenden 6-Thioguanin-Nukleotide (6-TGN), die als Substratanaloga in DNA- und RNA-Moleküle eingebaut werden und die fortdauernde Nukleinsäuresynthese verhindern. Auch für die toxischen Nebenwirkungen einer Thiopurintherapie sind die 6-TGN verantwortlich.

Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die S-Methylierung von Thiopurinen und Thiopurin-Nukleotiden und trägt damit zu deren Inaktivierung bei. Die Aktivität des Enzyms zeigt jedoch eine große interindividuelle Variation. Unter Standarddosierung bauen Patienten mit intermediärer TPMT-Aktivität eine ca. 2-3 mal höhere 6-TGN-Konzentration als Patienten mit normaler Aktivität auf. Patienten mit vollständiger TPMT-Defizienz entwickeln 10-20fach höhere 6-TGN-Konzentrationen, was zu einer schweren Myelodepression aufgrund der toxischen Akkumulation von 6-TGN in den hämatopoetischen Geweben führt.

Ätiologisch wird die verminderte TPMT-Aktivität durch Polymorphismen im TPMT-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 (6p22.3) verursacht. Bei ca.10% der Bevölkerung führen verschiedene Konstellationen dieser Polymorphismen zu einer reduzierten TPMT-Aktivität, bei 0,3% liegt ein vollständiger Verlust der Enzymaktivität vor.

Mit der Untersuchung von drei Polymorphismen im TPMT-Gen werden etwa 90-95% aller in Mitteleuropa vorkommenden TPMT-Mangelvarianten nachgewiesen. Es handelt sich um Basensubstitutionen an den Nukleotidpositionen 238 (G>C), 460 (G>A) und 719 (A>G), die zu den Aminosäuresubstitutionen A80P, A154T und Y240C führen.

Indikation

Geplante Therapie mit Thiopurinen (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, 6- Thioguanin)

Molekulargenetische Diagnostik

Nachweis der Polymorphismen A80P, A154T und Y240C mittels real-time-PCR

Die Untersuchung ist bei der DACH nach DIN EN ISO 15189 und DIN EN ISO/IEC 17025 akkreditiert

Material:  2 ml EDTA-Vollblut (kleines Röhrchen, originalverschlossen)

Kosten:  Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung (Ausnahmeziffer 32010;  Überweisungsschein 6)

Bearbeitungszeit:  ca. 1 Woche